Na de Tweede Wereldoorlog werd in Breda de behoefte aan een middelbare school voor meisjes snel groter. Dit leidde tot de oprichting van een meisjesafdeling (MMS) bij de bestaande jongensschool Onze Lieve Vrouwelyceum, Die school werd daarom uitgebreid met een tweede verdieping waarin de meisjesafdeling werd ondergebracht. Na enige tijd werd er een gymnasiumafdeling aan toegevoegd en werd de school zelfstandig. De meisjesschool bleef echter gehuisvest in het jongenslyceum. De meisjes gingen het gebouw echter via een aparte ingang binnen. Ook de pauzeplaats was streng gescheiden in een jongens- en een meisjesgedeelte.
In 1959 betrok de school het nieuwe gebouw aan de Mendelssohnlaan, een creatie van architect Van Dael. Het gebouw is opgetrokken in de stijl van de Delftse School met Classistische invloeden. Toen pas is de school vernoemd naar Mencia de Mendoza. Deze vernoeming is vooral het resultaat van de stedebouwkundige ontwikkelingen in dat gedeelte van Breda waarbij straten naar de Nassaus werden vernoemd, zoals de Graaf Engelbertlaan, Graaf Hendrik III-laan en Cimburgalaan. De vernoeming van de school naar de vrouw van Graaf Hendrik III van Nassau, Mencia de Mendoza was een logisch vervolg vooral omdat zij tijdens haar leven veel aandacht had voor de letteren en kunsten. Mencia de Mendoza is als amazone in de gevelsteen boven de hoofdentree van de school aan de Mendelssohnlaan afgebeeld.
In 1968 vond de invoering van de Mammoetwet plaats en dat ging gepaard met de omzetting van de MMS in havo en de toelating van jongens Een paar jaar later werd de school uitgebreid met een atheneumafdeling. Door het snel toenemende aantal leerlingen werd het gebouw in 1980 uitgebreid. In 2004 werd een nieuwe vleugel voor de exacte vakken gebouwd. Vanaf 2015 werd het pand opnieuw uitgebreid, vanwege de vestiging van de Internationale School op dezelfde locatie.
Vanwege de vele uitbreidingen kent het gebouw nu een samengestelde plattegrond bestaande uit meerdere vleugels en meerdere verdiepingen uit verschillende bouwjaren. De school heeft ook, naast een eigen gymzaal, een eigen kapel die tegelijk met het oudste deel van de school in 1959 is gebouwd. De kapel is door middel van een verbindingsgang verbonden met de achterkant van het lyceum.
